二甲双胍

二甲双胍[guā]是一种双胍类口服降糖药，可以用于2型糖尿病，包括10岁以上儿童和青少年患者、肥胖和伴高胰岛素血症患者，使用二甲双胍不但有降血糖作用，还可有减轻体重和治疗高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类合用具有协同作用，较分别单用的效果更好。用于10岁以上不伴酮症或酮症酸中毒的1型糖尿病患者，与胰岛素注射联合治疗，可减少胰岛素用量。

• 用于2型糖尿病，包括10岁以上儿童和青少年患者、肥胖和伴高胰岛素血症患者，使用二甲双胍不但有降血糖作用，还可有减轻体重和治疗高胰岛素血症的效果。

• 用于某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类合用具有协同作用，较分别单用的效果更好。

• 用于10岁以上不伴酮症或酮症酸中毒的1型糖尿病患者，与胰岛素注射联合治疗，可减少胰岛素用量。

• 从小剂量开始使用，根据患者状况，逐渐增量。

• 非缓释制剂：起始剂量为0.25~0.5g/次，每日两次或三次，口服； 或0.85g/次，每日一次，口服，随餐服用。可每周增加0.5g，或每2周增加0.85g，分次服用。一般总量为每日1~1.5g。最大推荐剂量为每日2.55g。对需进一步控制血糖者，可增至每日2.55g(即0.85g/次，每日三次)，每日剂量>2g时，为更好的耐受，最好随三餐分次服药。

• 缓释制剂：起始剂量为0.5g/次，每日一次，口服，晚餐时服用，根据血糖和尿糖调整用量，最大推荐剂量为每日2g。若2g/次，每日一次不能达到满意的疗效，可改为1g/次，每日两次。

• 10~16岁2型糖尿病患者：推荐的初始剂量为一次0.25~0.5g，一日2次，餐时服用。药量可每隔1周增加 0.5g，直至日最高剂量2g，根据疗效和耐受情况分次给药。

• 开始加用二甲双胍治疗时可维持胰岛素的剂量。

• 胰岛素治疗者二甲双胍的起始剂量应为0.5g/次，每日一次。若患者的反应不够时，1周后增加0.5g/次，此后可每周增加0.5g直至达到满意的血糖控制，最大剂量为2g/次。

• 联合使用二甲双胍及胰岛素患者的空腹血糖降至120mg/dl以下时，建议降低胰岛素剂量的10%~25%。应根据血糖降低的反应继续进行个体化调整。

• 对单纯饮食控制效果不满意的2型糖尿病患者，首选二甲双胍。

• 为减少胃肠道不良反应发生，应从小剂量开始服用（餐前或餐后），逐渐增量。

• 从其他口服降糖药转为二甲双胍时，一般不需转换期。

• 进食过程中或饭后立即服用二甲双胍普通制剂可减少胃肠道反应。肠溶制剂胃肠道反应较轻，可于餐前服用。

• 二甲双胍缓释和肠溶制剂应整片吞服，不得嚼碎或掰开服用。

• 需胰岛素治疗的1型糖尿病患者可联合应用二甲双胍作为辅助用药。

• 盐酸二甲双胍片：（1）0.25g/片；（2）0.5g/片；（3）0.85g/片。

• 盐酸二甲双胍缓释片：（1）0.25g/片；（2）0.5g/片；（3）0.75g/片。

• 盐酸二甲双胍缓释片（Ⅱ）：（1）0.5g/片。

• 盐酸二甲双胍缓释片（Ⅲ）：（1）0.5g/片；（2）1.0g/片。

• 盐酸二甲双胍缓释片（IV）：（1）1.0g/片。

• 盐酸二甲双胍肠溶片：（1）0.25g/片；（2）0.5g/片；（3）0.85g/片。

• 盐酸二甲双胍缓释胶囊：（1）0.25g/粒。

• 盐酸二甲双胍肠溶胶囊：（1）0.25g/粒；（2）0.5g/粒。

二甲双胍可降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，HbAlc（糖化血红蛋白）可下降1%~2%。二甲双胍降血糖的作用机制可能是：增加肌肉、脂肪等外周组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖的摄取和利用，并促进糖的无氧酵解；增加非胰岛素依赖型组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等；抑制肝糖原异生作用，减少肝糖输出；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯与总胆固醇水平。

二甲双胍无促进脂肪合成作用，对正常人无明显降血糖作用，2型糖尿病患者单独应用时一般不引起低血糖反应。

• 吸收：二甲双胍主要由小肠吸收，吸收半衰期(t_1/2)为0.9~2.6小时，生物利用度为50%~60%。

• 分布：口服二甲双胍0.5g后2小时，其血浆浓度达峰值，近2μg/ml。肠溶胶囊与片剂相比，达峰时间推迟1~2小时，峰浓度为（1.44±0.39）μg/ml。胃肠道壁内集聚较高水平二甲双胍，为血浆浓度的10~100倍。肾、肝和唾液内含量约为血浆浓度的2倍多。

• 代谢：二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排出，清除迅速，血浆半衰期为1.7~4.5小时，12小时内90%被清除。

• 排泄：二甲双胍一部分可由肾小管分泌，故肾清除率大于肾小球滤过率；由于二甲双胍主要以原形由肾脏排泄，故在肾功能减退时用药可在体内大量积聚，引起乳酸性酸中毒。

• 心血管：胸部不适、心悸。

• 神经：乏力、头痛、头晕、眩晕、疲倦。

• 精神：激动等。

• 内分泌或代谢：乳酸性酸中毒，表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍。体重较轻者可进一步减轻体重。单独使用二甲双胍治疗者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少或大运动量后未补充足够热量、与其他降糖药物联合使用（如磺脲类药和胰岛素）及饮酒等情况下可能出现低血糖。老年、衰弱或营养不良者及肾上腺和垂体功能减低、酒精中毒者也易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺素受体阻断药者的低血糖很难辨认，须注意。

• 血液：贫血；全血凝血比率短期内降低；维生素B₁₂吸收减少，使血红蛋白减少，导致巨幼细胞贫血。

• 消化：恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适、腹泻、大便异常、味觉异常、食欲减退、口腔金属味。

• 骨骼肌肉：肌痛。

• 皮肤：指甲异常、皮疹、出汗增加、扁平苔癣、皮肤过敏。

• 其它：寒战、流感症状、潮热、疲倦。

• 剂量：二甲双胍服药量达到一日 85g尚未发生低血糖，但会发生乳酸性酸中毒。

• 表现：乳酸性酸中毒表现，常伴随不适、肌肉酸痛、嗜睡、呼吸窘迫，也可伴随体温降低、血压降低、心动过缓等。

• 处理方法：怀疑二甲双胍在体内潴[zhū]积过量的患者，血透可清除蓄积药物。

• 抗凝药：二甲双胍可加强抗凝药（如华法林等）的抗凝血倾向。

• 西咪替丁：西咪替丁可增加二甲双胍的生物利用度，并减少其肾脏清除率，两者合用时可增加乳酸/丙酮酸比值，故应减少二甲双胍用量。

• 树脂类药物：树脂类药物与二甲双胍同服可减少二甲双胍在胃肠道的吸收。

• 呋[fū]塞米：二甲双胍的药时曲线下面积（AUC）增加，呋塞米的浓度峰值（C_max）和AUC均下降，终末半衰期（T_1/2）缩短。

• 经肾小管排泌的阳离子药物：经肾小管排泌的阳离子药物，例如氨氯吡[pǐ]咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄啶[jiǎ yǎng biàn dìng]和万古霉素，与二甲双胍合用时建议密切监测，调整用量。

• 可引起血糖升高的药物：如噻嗪[qín]类或其它利尿药、吩噻嗪、苯妥英、烟碱酸、糖皮质激素、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、拟交感神经药、钙通道阻滞药和异烟肼[yì yān jǐng]等，与二甲双胍合用时需密切监测血糖，停药后需密切注意发生低血糖。

• 硝苯地平：二甲双胍单剂与硝苯地平联用，二甲双胍的C_max和AUC分别增加20%和9%，经尿液排泄增加。

• 磺酰脲类、胰岛素：协同降糖，二甲双胍与胰岛素联用治疗1型及2型糖尿病需用胰岛素治疗者，为避免出现低血糖，需在开始时使胰岛素用量减少20%~30%。也有资料表明，与格列本脲联用时不影响二甲双胍药动学，但格列本脲的AUC和C_max均降低。

• 高血浆蛋白结合率药物：高血浆蛋白结合率药物（如水杨酸盐、氨苯磺胺、氯霉素、丙磺舒等）与二甲双胍一般不发生相互作用。

• 乙醇：二甲双胍对乳酸的代谢增强，易出现乳酸性酸中毒，服药期间应避免饮酒。

• 碱性溶液、碱性饮料：二甲双胍与碱性溶液或碱性饮料应避免同用。

• 儿童：10岁以下儿童不推荐使用。

• 孕妇和哺乳期妇女：美国FDA妊娠期安全等级为B。二甲双胍可以通过胎盘屏障，从乳汁中出现，故孕妇和哺乳期妇女不宜使用，哺乳期妇女必须用药时应停止哺乳。

• 老人：65岁以上老人应减量慎用，80岁以上老人仅在Ccr（内生肌酐[酐:gān]清除率）正常时用药。

• 对二甲双胍过敏的患者禁用。

• 急性或慢性代谢性酸中毒，2型糖尿病伴有酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷等急性代谢紊乱时，肝及肾功能不全（血清肌酐超过1.5mg/100ml），严重感染和外伤，重大手术以及临床有低血压和呼吸功能衰竭等缺氧情况禁用。

• 糖尿病合并严重的慢性并发症（如糖尿病肾病、糖尿病眼底病变）禁用。

• 静脉肾盂造影或动脉造影前2~3天禁用。

• 酗酒者禁用。

• 严重心、肺疾病患者（如心力衰竭、急性心肌梗死）禁用。

• 维生素B₁₂、叶酸和铁缺乏的患者禁用。

• 全身情况较差的患者（如营养不良、脱水）禁用。

• 肾功能减退者禁用。

• 有乳酸性酸中毒史的患者慎用。

• 1型糖尿病胰岛素治疗时可联合使用二甲双胍，以减少胰岛素用量。

• 用药期间要经常检查空腹及餐后血糖，糖化血红蛋白、糖化血清白蛋白及尿酮体，定期监测血肌酐，血乳酸浓度。

• 对1型及2型糖尿病中需用胰岛素治疗的患者，二甲双胍与胰岛素联合应用可增强胰岛素的降血糖作用。减少胰岛素的用量（开始时减少20%~30%），以防止低血糖反应。

• 接受外科手术前48小时必须停止服用二甲双胍，术后至少48小时或恢复进食并且复查肾功能正常后才可以重新治疗。

• 碘剂X线摄影检查：对于eGFR>60ml/min/1.73m的患者，检查前应停止服用二甲双胍，在检查完成至少48小时后且在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以恢复服用。对于中度肾功能不全(eGFR在45~60ml/min/1.73m)的患者，在检查前48小时必须停止服用二甲双胍，在检查完成至少48小时后且在再次检查肾功能无恶化的情况下才可以恢复服用。

• 应激状态：如发热、昏迷、感染和外科手术时，应暂时停用二甲双胍，改用胰岛素，待应激状态缓解后再恢复使用。

• 有维生素B₁₂摄入或吸收不足倾向者，应每年监测血常规，每2~3年监测1次血清维生素B₁₂水平。

2007年8月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）增加黑框警告警示一些Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型）治疗药物的心力衰竭风险，此类药物包括Avandamet (罗格列酮和二甲双胍复方制剂)。

2009年12月，澳大利亚医疗产品局（TGA）在新一期的《澳大利亚不良反应公告》中发布二甲双胍乳酸酸中毒风险。二甲双胍的蓄积会导致致命的乳酸酸中毒，主要危险因素是肾功能衰竭，其他危险因素包括老年人肾功能障碍和大剂量的服用二甲双胍（大于 2g/天）；二甲双胍禁用于具有潜在肾功能损害（如脱水）的急症患者。患者应该接受在发生急性疾病的情况下如何控制自己的糖尿病和用药的培训。如果使用二甲双胍的患者出现呕吐和/或腹泻，特别是联合使用了口服药物，则应该就医并考虑暂时停止使用二甲双胍，直到能够耐受正常的饮食摄入量。同时，还应该考虑暂停任何利尿治疗，因为这会使脱水患者的急性肾功能损害加重。

2014年6月，美国医学会杂志（JAMA）发表了一篇关于糖尿病药物的安全性研究提示，正在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，加用胰岛素对比加用磺脲类药物增加了非致死性心血管事件结局和全因死亡率的风险。

2017年9月6日，加拿大卫生部发布公告，警告患者使用坎格列净（商品名INVOKANA）或坎格列净与二甲双胍复方制剂（商品名INVOKAMET）可能导致下肢截肢风险升高。

二甲双胍是双胍类药物的代表药物之一。二甲双胍可应用于糖尿病各个阶段，在临床上应用已超过 50 年，为临床使用最为普遍的口服降糖药之一。1922 年，二甲双胍被第一次人工合成成功；1929 年，在研究中发现，在缩二胍类化合物中二甲双胍的降糖作用最强；1957 年，临床上证实了二甲双胍的降糖效果；1999 年，美国食品药品管理局批准上市。

1998年，英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果证实，二甲双胍具有心血管保护作用。

基于UKPDS研究等的大型循证医学证据，2005~2007年，IDF、欧洲糖尿病研究学会（EASD）、美国糖尿病学会（ADA）、中国2型糖尿病防治指南等主要指南均推荐二甲双胍作为2型糖尿病的一线和基础治疗药物。

二甲双胍可用于辅助治疗猫的非胰岛素依赖性糖尿病。该药物对猫进行的试验较少，单独使用时疗效有限。与其他抗高血糖口服药物（如格列吡嗪或胰岛素）联用时的安全性和疗效评价未见报道。关于评价二甲双胍治疗马胰岛素耐受的研究已见报道。

格华止是二甲双胍的原研产品，于1957年在法国首次上市，1994年在中国上市。

除了降糖的特定功效外，二甲双胍还具有心脏保护作用、可以降低心血管疾病的风险，治疗多囊卵巢综合征，抗肿瘤以及调节肠道菌群、减轻体重、预防脂肪性肝病等其他作用。

中国已有10个企业的原料药盐酸二甲双胍获得药品GMP证书，具体已获批产品信息见下表：

中国已获批产品信息

二甲双胍（metformin）为双胍类降糖药，临床常用于其盐酸盐。二甲双胍的分子式为C₄H₁₁N₅，分子量为129.16。二甲双胍为白色结晶，无臭，几乎不溶于丙酮和二氯甲烷，微溶于乙醇，易溶于水，不溶于三氯甲烷或乙醚。

2020年09月25日，二甲双胍获得专利（专利号：CN201980011686.5），专利持有者为默克专利股份有限公司，于2039年02月05日到期。

2022年10月21日，二甲双胍获得专利（专利号：CN202010980719.1），专利持有者为重庆医药高等专科学校，于2040年09月17日到期。

2023年03月07日，二甲双胍获得专利（专利号：CN202211580794.4），专利持有者为石家庄市普力制药有限公司，于2042年12月09日到期。

2023年09月08日，二甲双胍获得专利（专利号：CN202310688046.6），专利持有者为杭州新曦科技有限公司，于2043年06月12日到期。

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